«Мы всегда наде­емся, что донор найдется»: онкоге­матолог — о лечении рака крови у взрос­лых в России

Прежде чем клетки становятся зрелыми, они проходят несколько этапов развития. На любом из них могут возникнуть нарушения, и иногда это приводит к образованию опухолевого клона  . В зависимости от того, на каком этапе созревания и в каком типе клеток произошел сбой, могут возникнуть разные болезни: лимфомы  , лейкозы  , множественная миелома  ​и другие.

Важно отметить, что хотя онкогематологические заболевания возникают в системе кроветворения, клетки крови и иммунной системы есть по всему организму. Поэтому такие болезни носят системный характер и со временем могут поражать печень, легкие, кишечник, мозговые оболочки, кожу и другие органы и ткани.

— Как часто такие болезни встречаются в мире и в России?

— На долю онкогематологических заболеваний приходится всего лишь около 3—4% от всех онкологических случаев у взрослых. Но из-за особенностей терапии их выделяют в отдельную группу.

Показатели заболеваемости в разных странах примерно одинаковые. Основное отличие — в количестве пациентов, которым такой диагноз поставили впервые.

В России, например, число впервые выявленных случаев неходжкинских лимфом год от года растет и, по некоторым данным, превышает среднемировые показатели. Однако это не обязательно означает, что люди в нашей стране стали чаще болеть: вероятнее всего, улучшилось качество диагностики, а еще врачи стали внимательнее обследовать пациентов и чаще направлять их на биопсию увеличенных лимфатических узлов.

— Правильно ли называть онкогематологические болезни раком крови?

— Если задать этот вопрос патоморфологу  , он категорически ответит: «Нет, неправильно». И с медицинской точки зрения это действительно так. Рак — это определенный тип злокачественных опухолей, которые развиваются из эпителиальной ткани  , например в кишечнике или легких.

Однако в быту пациенты часто используют выражение «рак крови» — так им легче понять собственную болезнь.

Сложно сказать, стоит ли с этим бороться. Можно бить себя кулаком в грудь и говорить, что называть болезнь «раком крови» в корне неверно, а можно не делать ничего — ведь так людям проще понять суть процесса. Например, на сайте Американского общества онкологов эти заболевания также называют раком крови, хотя раньше такой терминологии избегали.

— Какие онкогематологические заболевания у взрослых встречаются чаще всего?

— Одни и те же болезни могут встречаться и в детском, и во взрослом возрасте, но с разной частотой. Например, самое частое онкологическое заболевание у детей — острый лимфобластный лейкоз, а подростки часто болеют лимфомой Ходжкина.

У взрослых, наоборот, острые лейкозы и лимфому Ходжкина мы видим редко, зато часто диагностируем неходжкинские лимфомы, хронические миелопролиферации  , хронический миело- или лимфолейкоз, а также острый миелоидный лейкоз.

— В каком возрасте у взрослых чаще всего дебютируют онкогематологические заболевания?

— У разных болезней этот показатель различается. Например, при лимфоме Ходжкина первый пик заболеваемости во взрослом возрасте приходится примерно на 20—30 лет, второй — на 50—60 лет. А в промежутке между 30 и 50 годами заболеваемость ниже.

Такие разновидности неходжкинских лимфом, как диффузная В-крупноклеточная и фолликулярная, чаще встречаются у пациентов старше 40 лет. При этом диффузная В-крупноклеточная лимфома развивается достаточно быстро: пациентов беспокоят увеличенные лимфоузлы, повышенная температура и сильная ночная потливость, поэтому они гораздо быстрее обращаются к врачу и диагноз им ставят раньше.

А вот при фолликулярной лимфоме от появления первых признаков болезни до развернутой клинической картины и постановки диагноза могут пройти годы.

— Кто находится в группе риска и можно ли предотвратить онкогематологические болезни, если вести здоровый образ жизни?

— Пока мы не можем проследить четкую взаимосвязь между онкогематологическими заболеваниями и вредными факторами, такими как курение, алкоголь или неправильное питание: в нашей специальности нет такого огромного количества пациентов, как при других типах рака. Поэтому и выявить статистически значимые связи сложнее.

Однако есть несколько факторов, которые достоверно повышают риск лимфом. Прежде всего — воздействие высоких доз ионизирующего излучения, как, например, при техногенной катастрофе в Чернобыле или атомной бомбардировке в Японии. Также в группе риска находятся люди, которые работают на атомных электростанциях, или пациенты, прошедшие лучевую терапию для лечения рака.

Обычный человек, который летает на самолетах, пользуется электронными устройствами, делает рентген или компьютерную томографию по показаниям, к группе риска не относится.

Еще вероятность лимфом повышена у пациентов с иммунодефицитом, например при ВИЧ-инфекции. В организме постоянно образуются опухолевые клетки, но иммунная система распознает, ловит и уничтожает их — это наша естественная страховка от онкологических заболеваний. Когда работа иммунитета угнетается, злокачественные клетки уходят от иммунного надзора, что может привести к развитию опухоли. То есть сам ВИЧ не провоцирует лимфому, первичная проблема — в иммунодефиците.

Еще один фактор риска — инфекция хеликобактер пилори. Эта бактерия вызывает хроническое воспаление слизистой желудка, что повышает активность иммунных клеток в этой области и увеличивает риск злокачественной трансформации одной из них. В редких случаях это может привести к развитию MALT-лимфомы  .

— Есть ли специфические симптомы, по которым можно заподозрить онкогематологические заболевания?

— Симптомы могут быть разными — в зависимости от того, в каком именно органе кроветворной системы и в каких клетках произошел сбой.

Например, у наших пациентов нередко развивается тромбоцитопения — снижение количества тромбоцитов, что приводит к частым кровотечениям. При этом у человека спонтанно появляются синяки, кровоточат десны, возникают носовые кровотечения, а кровь при порезах и травмах долго не останавливается.

В других случаях снижается количество эритроцитов и гемоглобина, и возникает анемия, которая проявляется слабостью, головокружением, повышенной утомляемостью.

Еще у ряда пациентов развиваются В-симптомы, характерные для лимфом:

• сильная ночная потливость;
• необъяснимое снижение массы тела более чем на 10 кг за последние шесть месяцев;
• беспричинное повышение температуры выше 38 °С.

Эти признаки указывают на более агрессивное течение болезни и являются факторами неблагоприятного прогноза, например, при лимфоме Ходжкина. Поэтому к пациентам с ними относятся более настороженно, чем к тем, у кого заболевание обнаружили случайно — допустим, из-за отклонений в общем анализе крови.

— Через какое время после начала заболевания обычно проявляются первые симптомы?

— Все зависит от болезни, с которой столкнулся пациент. Если он болеет, например, фолликулярной лимфомой, то от появления первых симптомов до постановки окончательного диагноза может пройти год, два, пять лет и больше. При этом состояние пациента не сильно пострадает за это время — так протекает эта редкая болезнь.

А бывает, что заболевание развивается моментально. Например, еще неделю назад пациента ничего не беспокоило, анализы крови были в норме, а сегодня у него высокая лихорадка, кровоточивость десен, и в анализе находят опухолевые клетки — так развивается лейкоз.

— Что можно сделать, чтобы поймать заболевание на ранней стадии?

— Для онкогематологических болезней нет смысла проводить скрининг  ​по нескольким причинам. Прежде всего они встречаются редко, а методов, позволяющих выявить их на ранних стадиях, пока нет.

Обычный общий анализ крови, который сдают при диспансеризации, чаще всего не позволяет выявить бессимптомные онкогематологические заболевания. Это связано с тем, что образец исследуют на автоматических анализаторах, которые могут пропустить первые изменения в клетках. Поэтому лучше исследовать кровь микроскопически, чтобы мазок оценивал врач своими глазами. При этом важна насмотренность специалистов: опытный доктор может вовремя заметить атипичные клетки и рекомендовать дополнительное обследование.

Здоровым людям без жалоб рутинно сдавать общий анализ крови не нужно. Однако если человек стал часто и долго болеть ОРВИ или у него развиваются бактериальные осложнения, терапевт обязан назначить общий анализ крови с микроскопией.

Кроме того, в онкогематологии поймать болезнь на ранней стадии сложно в принципе — понятие стадий в нашей специальности весьма расплывчато. Например, при лейкозах стадий не выделяют вообще: кровь есть везде, поэтому уже в начале заболевания опухолевые клетки будут по всему организму. А у лимфом стадии не переходят последовательно одна в другую: болезнь может начаться с любой из них. Это зависит от того, закрепился опухолевый лимфоцит на одном месте и вызвал локальную опухоль, либо клетки циркулируют по всему организму, вызывая изменения в разных областях.

Кроме того, при некоторых заболеваниях прогноз не сильно зависит от стадии. Например, для той же лимфомы Ходжкина нет катастрофической разницы между ранней и поздними стадиями: у пациентов с четвертой стадией также высокие шансы выйти в полную и продолжительную ремиссию.

— Обязательно ли для диагностики заболевания делать биопсию костного мозга?

— Рутинно биопсию костного мозга проводить не нужно — все зависит от симптомов и изменений в анализах. Например, если врач видит в анализе крови опухолевые клетки и подозревает лейкоз, он должен назначить пациенту аспирационную биопсию костного мозга  , чтобы поставить окончательный диагноз.

При лимфомах ситуация сложнее: костный мозг поражается не всегда, поэтому и биопсия требуется не во всех случаях. В таких ситуациях диагноз устанавливают, исследуя лимфатический узел или другой орган с подозрением на лимфому.

— Можно ли навсегда вылечить онкогематологические заболевания?

— Слово «навсегда» в принципе не совсем корректно для онкологических болезней. Его, пожалуй, можно использовать для базалиомы  , но для лейкозов и лимфом — нет.

В нашей специальности мы обычно говорим только о периодах без прогрессирования заболевания. Для некоторых болезней он может составлять год или три, а для других — 15, 20 лет и более. Но почти никогда мы не можем дать прогноз на 40—50 лет, поэтому формулировку «навсегда» не используем.

— От чего зависит успех лечения?

— Самый важный фактор — биологические характеристики и особенности опухоли. Они более значимы, чем стадия заболевания или возраст пациента на момент постановки диагноза.

Косвенно понять, какое биологическое поведение будет у конкретной опухоли, можно по морфологическому описанию и генетическим исследованиям опухолевых клеток. Поэтому гематологи очень уважают морфологов: без их диагноза и описания нюансов болезни сложно выстроить программу лечения для пациента.

Опухоли с большим количеством генетических поломок, как правило, хуже поддаются лечению. В том числе потому, что эти перестройки позволяют клеткам «уходить» от любой противоопухолевой терапии.

Именно поэтому прогноз при разных заболеваниях может сильно отличаться. Так, при некоторых агрессивных Т-клеточных лимфомах пятилетняя общая выживаемость  ​составляет около 30%, а при лимфоме Ходжкина достигает в среднем 90%.

— Какие современные методы лечения онкогематологических болезней сейчас используют?

— На сегодняшний день чаще всего применяют химиотерапию, но при необходимости мы можем усилить ее таргетной  ​или иммунотерапией  .

Препараты этих групп действуют по-разному, например:

• активируют иммунную систему для более эффективной борьбы с опухолью;
• избирательно распознают злокачественные клетки и уничтожают их;
• содержат специальный «крючок», который цепляется за опухолевую клетку, и с помощью закрепленного на другой стороне химиопрепарата разрушают опухоль.

Больше всего мы надеемся на возможности клеточных технологий, прежде всего CAR-T-терапии. Это метод лечения, при котором у пациента забирают его собственные Т-лимфоциты  , а затем в специальной лаборатории «учат» их распознавать рецепторы опухоли, после чего снова вводят в кровь. Такие Т-лимфоциты «бегают» по организму, находят опухолевые клетки и убивают их. В зависимости от заболевания их можно научить распознавать мишени, характерные для множественной миеломы, лимфом или лейкозов.

В мире CAR-T-терапия лучше всего развита в Китае, однако в России эту технологию сейчас тоже активно внедряют. В ФГБУ «НМИЦ гематологии» в Москве проводят клинические исследования, и этот центр, пожалуй, ближе всего к началу широкого применения такой терапии у взрослых. Есть и другие центры, которые занимаются развитием метода, например Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени И. П. Павлова и НМИЦ онкологии имени Н. Н. Петрова, где работаю я.

Альтернатива CAR-T-терапии — биспецифические антитела. Это препараты-няньки: одной «рукой» они притягивают опухолевую клетку, другой — Т-лимфоцит и заставляют его убивать злокачественную клетку. По ощущениям, такие препараты работают хуже, чем CAR-T-терапия. Однако прямых сравнительных исследований этих двух методов для лечения конкретных болезней еще нет. В России биспецифические антитела у взрослых пока применяют ограниченно, но этот метод тоже активно развивают.

— Получается, что химиотерапия работает эффективнее всего?

— Химиотерапия считается золотым стандартом. Мы всегда используем ее на первых этапах, поэтому не можем точно сказать, какой из альтернативных вариантов лечения был бы эффективнее в первой линии  .

Химиотерапия позволяет получить предсказуемый ответ, поэтому этот этап важно сохранять. И вот только если она оказалась неэффективной, то есть болезнь не удалось вылечить полностью, мы можем назначить более сложные препараты. Если же пропустить этот этап и сразу назначить, например, биспецифические антитела, мы отрезаем будущую возможность проведения химиотерапии: скорее всего, у этого пациента она уже не сработает. Тогда возникает вопрос, чем лечить человека дальше, если антитела перестанут работать. В такой ситуации запасных вариантов лечения может просто не остаться.

— В России во многих случаях используют дженерики — это проблема или они не уступают оригиналам?

— По идее, дженерики должны быть такими же эффективными, как оригинальные лекарства, поскольку их создают по идентичному паспорту оригинальной молекулы. По крайней мере, они точно должны быть не хуже. Однако дженерики могут отличаться по составу вспомогательных компонентов, что влияет на их переносимость или токсичность, хотя прямых исследований, подтверждающих это, нет.

Самый большой плюс дженериков — доступность лечения. Благодаря им мы можем охватить больше пациентов, чем при назначении только оригинальных препаратов. Если использовать лекарства проверенных фармкомпаний, которые проводят собственные исследования, оценивают эффективность и безопасность, я вижу только плюсы: пациенты получают качественное лечение за меньшие деньги.

— Когда при онкогематологических заболеваниях нужна трансплантация костного мозга?

— Есть два вида трансплантации костного мозга: аутологичная — собственными клетками пациента — и аллогенная — донорскими.

При некоторых заболеваниях, например при рецидивах лимфом, мы проводим аутологичную трансплантацию. Она нужна, чтобы кроветворная и иммунная системы могли восстановиться после высокодозной химиотерапии. Для этого на каком-то этапе лечения у пациента из крови забирают его собственные стволовые клетки, замораживают и хранят.

Как только мы видим, что рецидив заболевания полностью контролируется лечением, назначается курс высокодозной химиотерапии. Он представляет собой введение нескольких химиопрепаратов в очень высоких дозах, которые уничтожают все в костном мозге, в том числе возможные дремлющие опухолевые клетки. Затем пациенту переливают ранее заготовленные стволовые клетки, которые дают начало новому кроветворению. После этого мы надеемся, что болезнь больше не вернется.

Есть заболевания, при которых мы не можем проводить аутологичную трансплантацию, — это противоречит здравому смыслу. Например, при лейкозе в костном мозге и крови полно бластов, то есть опухолевых клеток. Таким пациентам показана только трансплантация от донора.

Он может быть полностью или частично совместим с реципиентом  . Совместимость определяют по разным параметрам, включая генетические, чтобы понять, можно ли перелить клетки конкретного донора конкретному пациенту.

Самое опасное осложнение после аллогенной трансплантации — реакция «трансплантат против хозяина»  . Все поиски доноров, оценка совместимости и дополнительные анализы направлены на то, чтобы минимизировать или исключить развитие этого процесса. Иначе можно победить болезнь, но реакция «трансплантат против хозяина» сделает качество жизни человека ужасным и инвалидизирующим — возникает вопрос, имело ли смысл такое лечение. А в самых тяжелых случаях это осложнение может привести к смерти пациента.

— Как выстраивается план лечения, если трансплантация нужна, а подходящего донора не нашли?

— В таких случаях ищут альтернативного донора, который совместим не по 10 из 10 параметрам, а, допустим, по 8 или 9. Найти подходящего донора действительно сложно, и решить эту проблему можно только за счет развития донорских регистров.

Последние три года в России действует единый регистр доноров костного мозга, куда входят данные из всех региональных регистров, и он постоянно растет. Однако этого все равно катастрофически мало. На сегодняшний день для оптимального поиска нужно, чтобы в регистре состояло не менее 700 000 человек, а сейчас там — чуть больше 350 000. Для сравнения: в международной базе доноров костного мозга, которой пользуются в Германии, зарегистрировано более 10 000 000 граждан страны, а всего в базе 44 000 000 человек со всего мира.

При этом российские клиники все еще могут искать доноров костного мозга в международных регистрах, эта опция никуда не исчезла. А два года назад процедура даже стала бесплатной: теперь государство оплачивает поиск донора и транспортировку костного мозга в Россию. Это помогло сделать трансплантацию гораздо доступнее.

Тем не менее случаи, когда подходящего донора не удается найти, все же встречаются. В таких ситуациях наша тактика зависит от заболевания и возможностей поддерживающей терапии. Мы всегда надеемся, что донор рано или поздно найдется: бывают случаи, когда полгода назад для пациента не было ни одного, а потом появляется сразу несколько.

Чем лучше будет динамика пополнения донорских регистров, тем больше шансов у нуждающихся пациентов получить трансплантацию. Мы хотим, чтобы проблема исчезла полностью. А для этого нужно увеличивать количество доноров и популяризировать донорство — например, на массовых спортивных и общественных мероприятиях.

— С какими мифами об онкогема­тологических заболеваниях вы сталкиваетесь чаще всего?

— Каких-то глобальных мифов, с которыми бы мы постоянно встречались, нет. Возможно, это связано с тем, что в онкогематологии события обычно развиваются очень быстро, и пациенты просто не успевают чего-то начитаться.

Иногда можно услышать, что витамины группы В и микроэлементы, например цинк, якобы вызывают усиленный рост опухолевых клеток. Но на сегодня нет убедительных данных, чтобы так считать.

А вот с чем есть проблемы, так это с неправильными или даже самостоятельными назначениями лекарств. Например, нередко бывают ситуации, когда после терапии у пациента развивается нейтропения — критическое снижение уровня нейтрофилов  . Чтобы решить эту проблему, некоторые врачи назначают кортикостероиды  , например преднизолон или дексаметазон. А иногда пациенты принимают такие препараты самовольно.

Такая тактика в корне неправильная и противоречит адекватному лечению нейтропении. Кортикостероиды дают ложный эффект: уровень лейкоцитов в крови действительно повышается, но не за счет усиленной их выработки, а потому что лейкоциты из тканей «насильно» возвращаются в кровь — и все ради того, чтобы результат анализа успокоил пациента или врача.

Если у пациента действительно есть показания к лечению нейтропении, мы назначаем колониестимулирующие факторы — эти препараты заставляют костный мозг активнее вырабатывать нейтрофилы и выводить их в кровь. Однако у такого лечения тоже есть риски и назначать его должен только врач.